RCT’s versus realworld-onderzoek

De farmacie vaccineerde de placebogroepen tijdens het onderzoek naar Covid-19-vaccins. Wat gaat hier fout?

De belangrijkste onderzoeken naar de Covid-19-vaccins lopen tot eind 2022. Dan zouden de eindresultaten bekend worden. Maar terwijl de onderzoeken liepen, gebeurde er iets raars. De grote farmaceutische bedrijven, die de onderzoeken uitvoeren, besloten de placebogroepen te vaccineren.

Onafhankelijke wetenschappers uiten kritiek. Met het vaccineren van de placebogroepen verandert het onderzoek namelijk van opzet. Van placebogecontroleerd worden de onderzoek opeens observationeel. Hierdoor neemt de kwaliteit van het onderzoek af.

Tenminste, dat beweert arts en klinisch onderzoeker Dick Bijl in zijn bijdrage aan Pandemische chaos. Het coronabeleid onder de loep, dat in oktober 2021 onder zijn redactie verscheen.

Hij schrijft:

“Het ingezette beleid waarmee men op basis van de onderzoeken met de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs de werking en bijwerkingen van vaccins ging onderzoeken, is hiermee dus verlaten. We zullen ons strak moeten behelpen met minder betrouwbare observationele onderzoeken.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021A, p. 57).

Wat gaat hier fout?

Inhoud

  1. Random controlled trials, de gouden standaard
  2. Een tussenrapportage en een klokkenluider
  3. De placebogroepen worden gevaccineerd
  4. Realworld-onderzoek
  5. Enkele conclusies
  6. Literatuur

1. Random controlled trials, de gouden standaard

Hoe weet je of een medicijn of vaccin werkt? Dat is moeilijker vast te stellen dan je misschien denkt.

Stel, je wordt wakker met een kater. De vorige avond heb je teveel slechte wijn gedronken. Nu sta je op mijn hoofdpijn. Je slikt een paracetamol, waarna je hoofdpijn na enige tijd wegtrekt. Je denkt: de paracetamol werkt.

Maar die conclusie mag je eigenlijk niet trekken.

Je weet namelijk niet of je hoofdpijn ook was verdwenen als je geen paracetamol had geslikt. Ook kan het nemen van de paracetamol een psychisch effect hebben gehad: de hoofdpijn verdwijnt dan omdat je denkt dat het medicijn werkt, het bekende placebo-effect.

Er zijn drie mogelijke verklaringen voor het verdwijnen van je hoofdpijn. De paracetamol werkte (medicinale werking), de hoofdpijn verdween vanzelf terwijl je de paracetamol slikte (natuurlijke remissie) of de hoofdpijn verdween omdat je denkt dat de paracetamol werkt (placebo-effect).

Ziehier het altijd weer lastige probleem van oorzaak en gevolg, oftewel het vaststellen van een causale relatie.

1.1 Oorzaak en gevolg

In een individueel geval kun je nooit vaststellen of er sprake is van werkzaamheid, natuurlijke remissie of een placebo-effect. Op basis van één enkel geval kun je niet aantonen of paracetamol medicinale werking heeft.

Om wetenschappelijk aan te tonen of paracetamol werkt, moet je een experiment met meerdere mensen doen. Zo’n groep mensen, je proefpersonen, heet een steekproef.

En dan nog. Met je experiment kun je alleen vaststellen wat de kans is op werkzaamheid.

1.1.1 Controlegroep

In ons denkbeeldige experiment willen we kijken of paracetamol tegen een kater helpt. We laten onze proefpersonen allemaal slechte wijn drinken. De volgende ochtend, hopen we, worden ze wakker met een kater.

We mogen deze mensen niet allemaal een paracetamol geven. Zo kun je niet zien of het medicijn werkt. Je hebt namelijk niemand waarmee je ze kan vergelijken.

Voor ons experiment hebben we twee groepen nodig. De eerste groep krijgt het te testen paracetamol. Dit is de experimentele groep. De tweede groep krijgt geen paracetamol. Dat is onze controlegroep.

Wil je ook nog weten wat de natuurlijke remissie is, dan heb je twee controlegroepen nodig. Eén controlegroep krijgt niks, de andere een placebo.

Bij een steekproef van 30 personen zouden we dus 10 mensen kunnen toewijzen aan een natuurlijke remissiegroep, 10 aan een placebogroep en 10 aan een medicijngroep. Wanneer in de remissiegroep de hoofdpijn snel zakt bij maar één proefpersoon, in de placebogroep bij twee proefpersonen en in de medicijngroep bij acht mensen, dan is er sprake van 10% kans op natuurlijke remissie, 10% kans op placebo-effect en 60% kans op medicinale werking.

Nu willen we doorgaans alleen weten of er sprake is van medicinale werkzaamheid. Dan hebben we maar één controlegroep nodig, die een placebo krijgt. Strikt geredeneerd meet onze placebogroep meer dan alleen het placebo-effect. Hij meet placebo plus natuurlijke remissie.

Maar voor onze onderzoeksvraag is dat niet relevant. Daarom verdelen we onze 30 proefpersonen over een medicijngroep en een placebogroep.

1.1.2 Random

Nu kan niet iedereen even goed tegen goedkope wijn. Deze en andere individuele verschillen kunnen invloed hebben op de afname van hoofdpijn de volgende ochtend.

Deze mogelijke invloeden zijn, naast het placebo-effect en de natuurlijke remissie, een tweede belangrijke complicatie als je een oorzakelijk verband wil vaststellen tussen paracetamol en de afname van hoofdpijn.

Om deze complicatie het hoofd te bieden, verdelen we onze 30 proefpersonen willekeurig, op basis van toeval, over de medicijn- en placebogroep. Dit heet aselect of random. Op die manier corrigeer je voor individuele verschillen.

1.1.3 Blindering

En dan is er nog het placebo-effect.

Het is niet genoeg om een placebogroep te hebben. Om te corrigeren voor het placebo-effect, mogen de proefpersonen niet weten of ze een paracetamol of neppilletje (placebo) krijgen. Dit heet blinderen.

De onderzoekers vertellen we ook niks. Als zij weten wie van de proefpersonen een paracetamol of placebo kreeg, kan dat ook invloed hebben op de uitkomsten. Als naast de proefpersonen ook de onderzoekers geblindeerd worden, wordt het experiment dubbelblind genoemd.

1.1.4 Gouden standaard

Dit is in een notendop de structuur van de random controlled trial (RCT). RCT’s kennen mensen aselect toe aan een experimentele groep en een controlegroep. Deze controlegroep is doorgaans een placebogroep. Verder is het onderzoek doorgaans dubbel geblindeerd.

De drie kunstgrepen zijn nodig om allerlei mogelijke invloeden op het resultaat uit te sluiten. Nu pas mag je, wanneer je positieve eindresultaten vindt voor je medicijn, de resultaten toeschrijven aan de werkzaamheid van het medicijn.

De random controlled trial wordt wel de gouden standaard genoemd voor medicijn- en vaccinonderzoek (Bijl in Bijl, 2021A; Bijl, 2021B). De onderzoeksopzet is verreweg de beste manier om werkzaamheid en veiligheid van medicijnen en vaccins vast te stellen. Voor veel meer informatie over causaliteit en verschillende onderzoeksopzetten, zie de de blog Vaccins en bijwerkingen: overwegingen over causale relaties van Dick Bijl.

Tot zover de basisprincipes van een RCT. Blijven er nog twee vragen over:

  1. Welke statistische analyse moet je gebruiken?
  2. Hoe groot moet je steekproef eigenlijk zijn?

1.2 Statistiek

In ons denkbeeldige voorbeeld nemen we vragenlijsten af, waarin elke proefpersoon om het kwartier aangeeft hoe ernstig de hoofdpijn is op een schaal van 1 tot 5. De scores op deze vragenlijsten zijn onze ruwe data, de gegevens waarmee we gaan werken.

De statistische analyse die we kiezen is op t-toetsen gebaseerd. De verwerking van de gegevens gaat op hoofdlijnen als volgt.

Voor beide groepen wordt de gemiddelde afname van hoofdpijn over de tijd berekend. De gemiddeldes worden met elkaar vergeleken, waarbij de analyse de kans berekent dat het gevonden verschil op toeval berust. Is deze kans 5% of kleiner, dan wordt het verschil doorgaans significant (betekenisvol) genoemd.

Nu kan het verschil in gemiddeldes erg klein en toch significant zijn. Stel dat je paracetamolgroep een significant snellere afname van gemiddeld vijf minuten heeft. Zo’n verschil is niet klinisch relevant. Het gemeten verschil kan dan het gevolg zijn van een meetfout.

Het spreekt vanzelf dat de gemiddelde afname in de paracetamolgroep groter moet zijn dan in de placebogroep, wil je van medicinale werking kunnen spreken.

1.3 Grootte steekproef

Zijn de 30 proefpersonen van ons denkbeeldige experiment genoeg om werkzaamheid en veiligheid van een medicijn of vaccin vast te stellen?

Nee.

In werkelijkheid worden eerst dierproeven gedaan. Daarna volgen de experimenten op mensen, en wel in vier fases. In Fase-I wordt bij een beperkt aantal mensen gekeken of ze niet dood neervallen of hele ernstige complicaties krijgen. Fase-II-onderzoek test het medicijn op enkele honderden mensen. Zijn de resultaten positief, dan volgt het Fase-III-onderzoek.

Dit Fase-III-onderzoek is cruciaal. Hier hangt de goedkeuring van de registratieautoriteiten vanaf. Zonder deze goedkeuring mag de fabrikant niet met zijn medicijn of vaccin de markt op.

Bij dit Fase-III-onderzoek nemen duizenden proefpersonen deel aan de experimenten, bij vaccins zelfs tienduizenden mensen. Het onderzoek beslaat vele jaren.

Wanneer de registratieautoriteit het medicijn of vaccin goedkeurt en het op markt toelaat, volgt Fase-IV. Mensen worden nog voor lange tijd gevolgd om zeldzame bijwerkingen vast te stellen.

1.4 Fase-III

Op dit moment, we schrijven december 2021, bevindt het onderzoek naar Covid-19-vaccins zich in Fase-III.

In deze fase van het onderzoek rezen er problemen op voor de medicijnfabrikanten. Op tussenrapportages gebaseerde effectiviteitsclaims werden door onafhankelijke onderzoekers in twijfel getrokken. Ook stapte een klokkenluider naar een medisch tijdschrift.

En er gebeurde meer. Terwijl de onderzoeken liepen, vaccineerden de medicijnfabrikanten hun placebogroepen. Hiermee lieten ze de gouden standaard voor medicijn- en vaccinonderzoek los. Ze vervingen hem door zogenaamd realworld-onderzoek, een vorm van observationeel onderzoek.

Maar voordat ik inga op wat er nu fout gaat bij dit realworld-onderzoek, wil ik eerst aandacht geven aan de problemen die ontstonden bij het placebogecontroleerde onderzoek van de industrie.

2. Een tussenrapportage en een klokkenluider

De coronapandemie doodde mensen, belastte de gezondheidszorg zwaar en ontwrichtte de hele wereld met lockdowns. Een snelle vaccinatie van een groot deel van de bevolking zou, was de verwachting, mensenlevens redden, ziekenhuizen ontlasten en lockdowns voorkomen.

Daarom werden enkele vaccins al tijdens het Fase-III-onderzoek toegelaten tot de markt.

2.1 Effectiviteitsclaims

Zo kreeg het Covid-19-vaccin van Pfizer/BioNTech een voorlopig goedgekeuring.

Dit gebeurde op grond van een tussenrapportage uit hun Fase-III-onderzoek. De tussenrapportage besloeg een periode van twee maanden. Pfizer zelf claimde een effectiviteit van 95% voor zijn vaccin voor het voorkomen van Covid-19 (Polack e.a., 2020).

2.2 BMJ

Niet iedereen ondersteunde deze claim.

Peter Doshi is een onafhankelijke redacteur van het British Medical Journal (BMJ) en onderzoeker van de Universiteit van Maryland. Hij analyseerde aanvullende gegevens die Pfizer aanleverde bij de Amerikaanse registratieautoriteit, de Food and Drug Administration (FDA).

Doshi is nogal kritisch op het Pfizer-onderzoek.

  • Het was onduidelijk hoe bepaald werd of een patiënt geïnfecteerd was, waardoor de vaccineffectiviteit werd overschat.
  • Meer proefpersonen werden uit de vaccingroep gegooid dan uit de placebogroep.
  • Mensen in de vaccingroep gebruikten vaker pijnstillers, waardoor ze minder snel symptomen melden.

Doshi kwam uit op 19% vaccineffectiviteit. Als hij de vermoedelijke Covid-19-infecties meenam, kwam hij uit op een effectiviteit van 29% (Bijl in Bijl, 2021A, p. 55); Bijl, 2021B).

2.3 Bijwerkingen en langetermijneffecten

Ook werden (en worden) ernstige bijwerkingen onvoldoende onderzocht.

“Van de bijwerkingen en langetermijneffecten van de nieuwe technieken die zijn toegepast bij de vaccins van Pfizer en Moderna weten we nog onvoldoende. (…) Artsen weten weinig over bijwerkingen en zijn vaak niet in staat deze op adequate wijze op te sporen en te rapporteren. Dat is begrijpelijk. Het is nu eenmaal niet mogelijk om een vaccin opnieuw toe te dienen aan overledenen om te zien of er wederom zo’n sterfgeval optreedt.”

Dick Bijl (in Bijl 2021A, p. 56).

Dat schadelijke effecten niet goed onderzocht worden, is niet ongewoon in de wereld van het medicijntoezicht. Dit geklungel van registratie- en andere zorgautoriteiten is al vele decennia een doorn in het oog van weldenkende mensen, waarvan er gelukkig altijd nog een paar rondlopen in de medische onderzoekswereld.

“Dit is de klassieke wijze waarop fabrikanten en ook bijwerkingencentra de effecten van vaccins en medicijnen op ernstige bijwerkingen trachten te minimaliseren. Het doel is mijns inziens het voorkomen van juridische procedures.”

Dick Bijl (in Bijl 2021A, p. 56).

Bijwerkingen en negatieve langetermijneffecten worden dus door de industrie en de zorgautoriteiten onder het tapijt geveegd met een doel. Zo staan ze sterker in hun rechtszaken tegenover patiënten die schade ondervinden van de vaccins.

De publicatie van Pfizer over zijn tussenrapportage meldde dan ook dat er geen noemenswaardige problemen waren met veiligheid. Het door BioNTech en Pfizer betaalde onderzoek meldde in haar conclusie van de samenvatting:

“Veiligheid over een mediaan van 2 maanden was gelijk met die van andere virale vaccins.”

Polack e.a. (2020).

2.4 Klokkenluider

Eind 2020 kwam Pfizer met zijn 95% effectiviteitsclaim (Polack e.a., 2020). Hiermee zette het bedrijf zijn vaccin met veel mediakabaal in de markt.

Enkele maanden later publiceerde Peter Doshi zijn bedenkingen.

En nu zijn we weer wat verder in de tijd.

Ondertussen is er alweer een klokkenluider uit het cruciale Pfizer-onderzoek naar het BMJ gestapt. De klokkenluider deed een boekje open over de vele onregelmatigheden en het gebrek aan data-integriteit bij één van de grote experimenten die Pfizer liet uitvoeren. Paul Thacker (2021) publiceerde hier op 2 november 2021 over.

2.5 Mediastilte

Kortom, er ging van alles mis met het onderzoek naar, in dit geval, het Pfizer-vaccin.

Maar ‘het publiek’ kreeg weinig tot niks mee van de publicaties van Peter Doshi, of van Pandemische chaos of het klokkenluiderverhaal van Paul Thacker in het Brititsh Medical Journal.

In de Nederlandse media bleef het muisstil. Ook de Nederlandse overheid, die de vaccins grootscheeps inkocht en ze met een aan godsdienstwaanzin grenzend marketinggeweld aan de man brengt, zweeg.

Wel werden de marketingpraatjes van de industrie breed uitgemeten en klakkeloos overgenomen. Zowel journalisten, als VWS en de zorgautoriteiten maakten zich hier schuldig aan.

2.6 Censuur

En de mensen die goede informatie zochten over de Covid-19-vaccins?

Zij moesten zichzelf maar zien te redden op internet, dat in strijd met democratische beginselen onafhankelijke wetenschappers en kritische politici censureert.

Deze censuur is nodig. Tenminste, voor de industrie en onze falende overheid. Daarzonder kunnen de vaccins namelijk niet worden verkocht.

Dankzij de censuur kunnen medicijnfabrikanten en een falende overheid de schijn ophouden dat er een wetenschappelijke consensus bestaat voor hun vaccinatiebeleid. Op die manier kunnen ze er een extra contractje doorheen drukken voor een bevolkingsbrede booster, bijvoorbeeld, met godweet hoeveel oversterfte tot gevolg.

3. De placebogroepen worden gevaccineerd

Door de censuur en mediastilte kwam ik er pas laat achter dat de industrie de placebogroepen in haar onderzoeken heeft gevaccineerd, terwijl het onderzoek nog loopt.

Ik ontdekte dit pas toen ik de bijdrage van Dick Bijl aan Pandemische chaos las.

“De opzet en uitvoering van die onderzoeken is (…) doorkruist, omdat de mensen in de controlegroepen ook zijn gevaccineerd.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021A, p. 57).

De gevolgen hiervan zijn ernstig.

3.1 Minder betrouwbaar

Wanneer je de placebogroep vaccineert, verdwijnt je controlegroep. Je hebt geen mensen meer met wie je je gevaccineerde proefpersonen kunt vergelijken.

Gevolg: het wordt veel moeilijker om oorzaak en gevolg vast te stellen. Dick Bijl waarschuwt.

“Het ingezette beleid waarmee men op basis van de onderzoeken met de hoogste categorie van wetenschappelijk bewijs de werking en bijwerkingen van vaccins ging onderzoeken, is hiermee dus verlaten. We zullen ons straks moeten behelpen met minder betrouwbare observationele onderzoeken.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021A, p. 57).

Observationele onderzoeken hebben een groot risico op vertekening.

“Door het ontbreken van randomisatie is het immers niet goed mogelijk de invloed van factoren te elimineren die de uitkomsten van onderzoeken kunnen beïnvloeden. Een van de kritieken stelde dat men in de Israëlische analysen, waarvan de meeste auteurs Pfizer-aandelen bezitten, geen rekening had gehouden met een afnemende besmettelijkheid en voorts dat de testprotocollen tussen de onderzoeksgroepen niet gelijk waren, waardoor deze vertekend waren in het voordeel van gevaccineerden. Daarbij kwam nog dat onderzoekers bij het berekenen van sterfte geen rekening hielden met de sterfgevallen na vaccinatie, waardoor ze het absolute effect op sterfte niet konden berekenen.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021A, p. 57).

Het staat er echt.

Het Pfizer-onderzoek dat Dick Bijl hier aanhaalt, houdt bij het berekenen van sterfgevallen niet rekening met… sterfgevallen.

3.2 Rechtsgeldigheid

Vergeet niet dat de overheid zijn inkoop van Covid-19-vaccins op dit soort onderzoek baseert, onderzoek dus waarbij sterfgevallen over het hoofd worden gezien.

Zulk onderzoek gaat door voor wetenschappelijk.

Dat betekent ook dat het rechtsgeldigheid heeft. Geen rechter luistert naar Peter Doshi, Dick Bijl of Paul Thacker. Geen rechter laat zich verleiden tot waarheidsvinding. Hij of zij luistert alleen naar de zorgautoriteiten, die op hun beurt weer dit soort malafide onderzoek als ‘wetenschappelijke consensus’ verkopen.

3.3 Vervanging

Ook heeft dit type onderzoek een naam, ontdekte ik. Het observationele onderzoek dat bij de berekening van sterfte geen post-vaccinatiesterfgevallen meetelt, heet realworld-onderzoek.

De industrie zelf is erg enthousiast over haar realworld-onderzoek.

Realworld-onderzoek is een onderzoeksvorm die de farmaceutische industrie graag op uitgebreide schaal wil invoeren ter vervanging van het huidige registratiebeleid van nieuwe medicijnen en vaccins.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021A, p. 57 en 58).

Realworld-onderzoek moet dus de random controlled trial, onze gouden standaard, in het cruciale Fase-III-onderzoek gaan vervangen.

Maar wat is een realworld-onderzoek? Hoe ziet het er precies uit? En waarin verschilt het van een random controlled trial?

4. Realworld-onderzoek

Een mooi voorbeeld van een realworld-onderzoek is deze publicatie van Sara Tartof e.a. (2021). Het artikel verscheen in The Lancet.

Jaap van Dissel prijst het onderzoek de hemel in als het zoveelste bewijs voor de hoge effectiviteit van het Pfizer-vaccin. Dit doet Van Dissel namens het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) in het 27ste OMT-advies (p. 5) aan het Nederlandse kabinet.

4.1 De belangen

Tartof en veel van haar collega’s (2021) hebben talloze belangenverstrengelingen met Pfizer (en/of andere medicijnfabrikanten). Ook was de stem van Pfizer doorslaggevend bij het opstellen van het onderzoek, bij het verwerven en analyseren van de gegevens en bij het redigeren van het artikel.

Daarmee is het door Van Dissel bewierookte artikel naar alle waarschijnlijk niet door Tartof en de anderen geschreven. Pfizer huurde hier waarschijnlijk anonieme tekstschrijvers voor in. Zulke anonieme tekstschrijvers worden medische ghostwriters genoemd.

Ghostwriting is een vorm van bedrog of fraude. Onafhankelijke onderzoekers stellen het verschijnsel aan de kaak. Medische tijdschriften laten deze praktijk desondanks toe. Ook een zorgautoriteit als het RIVM kraait er blijkbaar niet naar.

Tot slot zijn de onderzoeksgegevens waarop de resultaten van het onderzoek zijn gebaseerd, de ruwe data, niet openbaar. Ze worden niet zomaar gedeeld door Pfizer. Dit staat in hun verklaring over data sharing bij de online publicatie van Tartof e.a. (2021). Het is mogelijk dat zelfs Sara Tartof, de eerste auteur, de ruwe data nooit heeft gezien.

4.2 De steekproef

Bij realworld-onderzoek worden niet enige tienduizenden mensen verdeeld over een experimentele groep en een controlegroep, zoals bij random controlled trials gebeurt in een Fase-III-onderzoek naar vaccins. De gegevens waarmee de onderzoekers werken, komen uit grote databanken met patiëntgegevens.

Tartoff e.a. (2021) gebruikten gegevens van liefst 3.436.957 mensen. Zo’n grote groep van bijna 3,5 miljoen proefpersonen wordt geen steekproef, maar een cohort genoemd. De gegevens voor dit onderzoek werden verstrekt door het Kaiser Permanente Southern California (KPSC), een Californisch zorgsysteem.

Van het cohort kreeg niet iedereen een Pfizer-vaccin. Een derde kreeg dit vaccin (1.146.768 mensen, oftewel 33,4%). Andere mensen ontvingen de vaccins van Moderna, Janssen of een ander bedrijf. Ook waren er 1.043.289 mensen die ongevaccineerd bleven (30,4%).

4.3 Regressie-analyse

Nu zou je kunnen zeggen: vergelijk de Pfizer-gevaccineerde groep met de ongevaccineerde groep en kijk bij wie je verhoudingsgewijs de meeste sterfgevallen en ziekenhuisopnames ziet. Maar zoiets gebeurt niet in een realworld-onderzoek.

Realworld-onderzoek gebruikt namelijk een regressie-analyse om zijn aanspraken op vaccineffectiviteit te onderbouwen. Tartoff en haar collega’s (of Pfizer, zo je wil) gebruiken het Cox model (Tartof e.a., 2021).

4.3.1 Vliegveld

Nu zijn regressie-analyses niet bedoeld om effectiviteit of veiligheid van medicijnen en vaccins vast te stellen. Ze zijn voor een ander soort vragen ontworpen.

Stel, je wil weten of mensen die dichtbij een vliegveld vaker kanker krijgen dan gemiddeld. Dan kun je geen mensen opdelen in een experimentele groep en een controlegroep. Je kunt wel een regressie-analyse gebruiken om deze vraag te beantwoorden.

Je gaat dan grote databestanden met gegevens analyseren van mensen die dichtbij het vliegveld wonen en van mensen die landelijk gemiddeld wonen. Je bekijkt een lange periode, zeg een periode van tien jaar.

De regressie-analyse doet twee dingen met je gegevens. Het deelt allereerst de periode waarnaar je kijkt op in kleinere tijdseenheden. Daarnaast zet de analyse elke persoon in je databestanden om naar persoonstijd.

4.3.2 Kleinere tijdseenheden

De regressie-analyse deelt de hele onderzoeksperiode op in kleine partjes. We kunnen ervoor voor kiezen om onze 10 jaar op te delen in maanden. Dan krijg je 120 tijdseenheden.

Per maand berekent de regressie-analyse dan een zogenaamde hazard rate. Stel, bij het vliegveld zijn er twee nieuwe kankergevallen op de miljoen in de eerste maand. Dat is een risico van 2 op de miljoen. Voor het landelijk gemiddelde is er in dezelfde maand één nieuw kankergeval op de miljoen. Dat is een risico van 1 op de miljoen. De hazard ratio is de verhouding, de ratio, tussen deze twee risico’s. In dit geval is het risico tweemaal zo hoog bij het vliegveld.

Voor elke tijdseenheid wordt zo’n hazard ratio berekend. De hazard ratio’s, deze verschillen in risico per maand, zijn de gegevens waarmee de regressie-analyse gaat rekenen.

Met een regressie-analyse kun je prima het verschil in risico op kanker berekenen. Maar ze is ongeschikt om de effectiviteit of veiligheid van een medicijn of vaccin te onderzoeken. Een enkele hazard rate zegt namelijk niks over klinische relevantie. De hazard rate kan gebaseerd zijn op hele, hele lage aantallen.

4.3.3 Persoonstijd

Een tweede kenmerk van een regressie-analyse is dat ze personen omzet in persoonstijd.

Iemand in het cohort kan bijvoorbeeld verhuizen en vier jaar bij het vliegveld wonen en zes jaar landelijk gemiddeld. De regressie-analyse geeft zo iemand vier persoonsjaren vliegveld en zes persoonsjaren landelijk gemiddeld. Zo hoef je deze persoon niet uit je analyse te gooien.

Dit is fundamentele verschil met random controlled trials. Er worden geen personen met elkaar vergeleken. Er wordt persoonstijd met elkaar vergeleken.

Hier zit de kern van de statistische manipulatie die plaatsvindt bij het realworld-onderzoek naar Covid-19-vaccins. Hier speelt de industrie haar balletje-balletje met statistiek.

4.4 Het statistische balletje-balletje

Het spelletje gaat als volgt.

Stel, we hebben persoon A en persoon B. We volgen ze twee maanden. In deze maanden gebeurt het volgende. Beiden worden in maand 1 ziek. In maand 2 zijn of worden ze niet ziek. Ook krijgen ze alle twee aan het begin van maand 2 een vaccin aangeboden. Persoon A accepteert deze, persoon B weigert de vaccinatie.

Dat ziet er zo uit (tabel 1).


Maand 1Maand 2
Persoon AZiek | ongevaccineerdNiet ziek | gevaccineerd
Persoon BZiek | ongevaccineerdNiet ziek | ongevaccineerd
Tabel 1. Rekenvoorbeeld: ziekte en vaccinatiestatus van twee denkbeeldige personen.

Hier kunnen we onmogelijk een positief effect toeschrijven aan het vaccin (we houden even geen rekening met significantie en andere statistische regels).

Nu zetten we deze data om naar persoonstijd. Dan krijg je het volgende beeld (tabel 2).


Ziekte-gevallenPersoons-maandenKans ziekte% ziekte
Gevaccineerd010 op 10%
Ongevaccineerd232 op 366,7%
Tabel 2. Rekenvoorbeeld: ziekte en vaccinatiestatus van twee denkbeeldige personen uit tabel 1, omgezet naar persoonsmaanden.

Omgerekend naar persoonstijd, zien we opeens 2 ziektegevallen bij 3 persoonsmaanden ‘ongevaccineerd’. We hebben 0 ziektegevallen op 1 persoonsmaand ‘gevaccineerd’. Het verschil in risico op ziekte is hier een statistische vertekening.

4.5 Macht van de kleine getallen

Kortom, door personen om te zetten naar persoonstijd, krijg je bij medicijn- en vaccinonderzoek ontoelaatbare vertekeningen in je resultaten.

Tel daarbij op dat je in een regressie-analyse met hazard ratio’s werkt. Met hele lage aantallen ziektegevallen kun je wel grote verhoudingsgewijze verschillen krijgen. Een verschil tussen twee kleine, in principe verwaarloosbare risico’s vertaalt zich naar spectaculaire cijfers voor vaccineffectiviteit.

Zo eenvoudig steekt het bedrog van realworld-onderzoek in elkaar.

4.6 Proef op de som

Laten we de cijfers uit het onderzoek van Tartof e.a. (2021) erbij pakken.

Als ik afga op de cijfers uit hun aparte Appendix, zie ik dat het om kleine aantallen infecties en ziekenhuisopnames gaat. Van de in totaal 3.436.957 mensen werden 184.041 mensen geïnfecteerd met SARS-CoV-2. Dat is 5,4%. Van deze 184.041 mensen belandden er 12.130 in het ziekenhuis. Dat is 0,35% op het totaal aantal mensen en 6,6% op het aantal geïnfecteerde mensen (Tartof e.a., 2021, Appendix Tabel 2, p. 2).

De macht van de kleine getallen speelt ook bij de infecties en ziekenhuisopnames afgezet tegen de persoonsjaren. Ik geef even de cijfers van alle leeftijdsgroepen samen. De periode die de data beslaat, loopt van 14 december 2020 tot 8 augustus 2021. In tabel 3 geef ik enkele cijfers over infecties, in tabel 4 over ziekenhuisopnames.


PersoonsjarenGevallen%
Ongevaccineerd1.231.762160.2801,3%
Volledig gevaccineerd299.8433.4141,1%
Tabel 3. Infectiegevallen vanaf 12 jaar afgezet tegen persoonstijd, uit een onderzoek van Pfizer naar zijn Covid-19-vaccin. Bron: Supplementary Appendix Tabel 5a, p. 6, bij Tartof e.a. (2021).

PersoonsjarenGevallen%
Ongevaccineerd1.283.02211.3260,088%
Volledig gevaccineerd310.3781740,056%
Tabel 4. Ziekenhuisopnames vanaf 12 jaar afgezet tegen persoonstijd, uit een onderzoek van Pfizer naar zijn Covid-19-vaccin. Bron: Supplementary Appendix Tabel 5b, p. 6-7, bij Tartof e.a. (2021).

Op grond van deze lage aantallen, vindt Pfizer hoge algemene effectiviteitscijfers voor zijn vaccin. Voor infecties is de effectiviteit volgens Pfizer 73%, voor ziekenhuisopnames 90% (Tartof e.a., 2021).

4.7 Geen bewijs

Op grond van kleine, klinisch irrelevante risico’s waartussen wel een verschil bestaat, kan een realworld-onderzoek enorme verschillen in effectiviteit of veiligheid veinzen. Het kan zelfs zijn dat alleen al door met persoonstijd te gaan rekenen, de effectiviteitscijfers uit het niets ontstaan. In theorie kan de gepresenteerde effectiviteit op één enkele, statistische manipulatie berusten.

Dit is niet de enige manipulatie met data die mogelijk is. Pfizer heeft ook de mogelijkheid om mensen naar eigen goeddunken uit het cohort te gooien. De fabrikant weigert de achterliggende data van het onderzoek te delen met onafhankelijke onderzoekers. We weten dus niet precies hoe en of Pfizer fraudeerde.

Wel staat vast dat het realworld-onderzoek geen bewijs voor effectiviteit of veiligheid van een vaccin geeft. Daar heb je een random controlled trial, een onderzoek met een controlegroep, voor nodig.

Of het vaststaat of Covid-19-vaccins niet werken, is een andere vraag. Dat een medicijn of vaccin niet werkt, hoef ik (of iemand anders) natuurlijk niet te bewijzen. Het is aan de fabrikant en de registratieautoriteit om over de brug te komen met deugdelijk bewijs voor werkzaamheid en veiligheid. Voor de Covid-19-vaccins hebben ze dit bewijs niet.

Wel acht ik het aannemelijk dat de vaccins niet werken. Het is een goede verklaring voor het falen van het vaccinatiebeleid van onze regering en heel veel andere landen op de wereld.

4.8 Derde doodsoorzaak

In zijn bijdrage aan Pandemische chaos schrijft Dick Bijl dat hij en andere onafhankelijke onderzoekers en organisaties zich grote zorgen maken over het loslaten van random controlled trials en de opkomst van realworld-onderzoek bij het onderzoek naar medicijnen en vaccins. De medicijnveiligheid is in het geding.

Onafhankelijke onderzoekers en organisaties…

“(…) wijzen erop dat medicijnen hard op weg zijn de derde doodsoorzaak te worden, na hart- en vaatziekten en kanker. Dat komt onder meer door onoordeelkundig gebruik, overmatig gebruik en gecombineerd gebruik van medicijnen. Er is volgens onafhankelijke partijen dus juist meer en beter onderzoek nodig voordat nieuwe medicijnen en vaccins in de handel mogen komen, niet minder.”

Dick Bijl (in Bijl, 2021, p. 58).

Ik sluit me hierbij aan.

Realworld-onderzoek mag niet de toekomst van medicijn- en vaccinonderzoek worden. Dat kon wel eens ten koste gaan van heel veel mensenlevens.

5. Enkele conclusies

Realworld-onderzoek is inferieur aan random controlled trials. De mogelijkheden voor manipulatie en het gebrek aan klinische relevantie, maakt realworld-onderzoek ongeschikt voor medicijn- en vaccinonderzoek.

Registratieautoriteiten in Europa en Nederland hadden zulk onderzoek nooit mogen accepteren als wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van Covid-19-vaccins. Andere zorgautoriteiten hadden hier de klok moeten luiden.

Registratie- en zorgautoriteiten verliezen hierdoor vertrouwen en gezag. Ze gedragen zich als een scheidsrechter die buitenspelgoal na buitenspelgoal goedkeurt. De fouten die ze maken, mogen ze als kenners van het spel niet maken en roepen vragen op over integriteit. Op geen enkele manier behartigen onze autoriteiten hier nog de volksgezondheid of het algemeen belang.

De minister van Volksgezondheid moet hier het tij keren. Hij moet niet langer aan de leiband van de farmacie blijven lopen, maar zijn werk gaan doen. En dat is: het primaat van de politiek terugpakken.

  • De minister moet zich verzetten tegen observationeel medicijn- en vaccinonderzoek. In plaats daarvan moet hij goed en controleerbaar onderzoek eisen. Goed onderzoek is gebaseerd op de gouden standaard van klinisch onderzoek, de random controlled trial (RCT).
  • Controleerbaar wordt onderzoek wanneer er sprake is van data-transparantie. Die transparantie is er pas als alle ruwe onderzoeksdata met onafhankelijke onderzoekers gedeeld kan worden, zonder dat fabrikanten of registratieautoriteiten hier voorwaarden aan stellen.

Alleen op die manier krijgen we in de toekomst weer werkzame en veilige medicijnen en vaccins.

Ook moeten de minister van Volksgezondheid en de andere kabinetsleden de vrijheid van meningsuiting garanderen. Telecombedrijven die dit grondrecht niet respecteren, zoals YouTube en LinkedIn, moeten strafrechtelijk vervolgd worden voor het censuren van onafhankelijke wetenschappers die veiligheidsproblemen bij medische handelingen aankaarten. Zulke bedrijven zijn te vergelijken met dronkenlappen die de doorgang van een ambulance hinderen: ze zijn een gevaar voor de gezondheid van hun medemensen (alleen dan op een veel grotere schaal dan bij onze dronkenlap).

Keert de minister hier niet ten halve, dan kunnen we gezondheidszorg in Nederland op onze buik schrijven. Zonder goed, controleerbaar onderzoek moet de minister van Volksgezondheid zijn beslissingen baseren op onvolledige en door de farmacie ingekleurde informatie. Hij wordt de trekpop van deze industrie. Hij kan onmogelijk nog het algemeen belang dienen. Het huidige vaccinatiedebacle laat zien dat dit schadelijk is voor de volksgezondheid en voor het vertrouwen van mensen in het functioneren van onze democratie.

Mijn coronapagina

6. Literatuur

Bijl, D. (red.) (2021A). Pandemische chaos. Het coronabeleid onder de loep. Zutphen: Uitgeversmaatschappij Walburg Pers.

Bijl, D. (2021B). Vaccins Stand van zaken eind maart 2021 (paper). Vindplaats: www.hetpillenprobleem.nl → Medisch → Corona/COVID-19.

Polack, F.D., Thomas, S.J., Kitchin, N. e.a.. Safety and Efficacy of the BNT16b2 mRNA Covid-19 Vaccine. The New England Journal of Medicine. December 31, 2020, 383 (27), 2603-2615.

Tartof, S.Y., Slezak, J.M., Fischer, H., e.a.. Effectiveness of mRNA BNT162b2 COVID-19 vaccine up to 6 months in a large integrated health system in the USA: a retrospective cohort study. Www.thelancet.com Published online Octobre 4, 2021. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02183-8.

Thacker, P.D.. Covid-19: Researchers blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial. BMJ 2021;375:n2635. Gepubliceerd: 2 november 2021.